近日，我校南京师范大学苏志教授团队与华东理工大学朱为宏院士等研究团队合作在化学免疫治疗交叉领域取得重要进展。相关研究成果近期在国际顶尖期刊J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.5c15220 )上发表。

脂质是细胞膜和内质网（ER）等膜性细胞器的基本组成成分，靶向脂质代谢重编程为实现高效的癌症免疫治疗带来了巨大希望。然而，如何实现从细胞膜到内质网的时空级联靶向，以及脂质代谢重编程并触发抗肿瘤免疫应答仍存在挑战。针对这一难题，该工作将抗肿瘤金属药物前体Ir-NH2与不同链长和不饱和度的脂肪酸进行偶联，并筛选出油酸修饰化合物Ir-OA作为从细胞膜到内质时空级联靶向药物。由18个碳原子和一个C=C双键组成的亲脂性OA赋予Ir-OA延长的细胞膜膜锚定能力，而环金属化铱骨架则赋予Ir-OA增强的膜通透性并诱导膜损伤。随着时间延长，Ir-OA可以从细胞膜转移至内质网，引发内质网应激，造成脂质代谢紊乱，特别是花生四烯酸（AA）代谢抑制。值得注意的是，AA代谢抑制反过来增强了内质网应激，协同重塑肿瘤代谢微环境，最终唤醒系统性抗肿瘤免疫并在体内有效清除远端转移瘤。这项工作不仅通过膜性细胞器的级联靶向提供了一种有效的抗肿瘤免疫强化策略，还证明了靶向癌症中的代谢异质性用于癌症免疫治疗的有效性。

图1. 细胞膜-内质网时空级联靶向：AA代谢抑制和ERS激活化学免疫疗法

南京师范大学博士毕业生王萌萌（现江苏第二师范学院青年教师），青年教师方红宝，南京大学王秀秀研究员为论文共同第一作者，南师大青年教师苏岩，朱志荣，南京医科大学附属第一医院肿瘤科管晓翔教授，南师大苏志教授及华东理工大学朱为宏院士为论文共同通讯作者。

这项工作得到了国家重点研究开发计划、国家自然科学基金基础科学中心项目、江苏省杰出青年基金，国家自然科学基金、江苏省卓越博士后、江苏省自然科学基金、上海市科技计划项及江苏省高等学校自然科学基金的资助。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15220